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美国FDA警告信公开 华海药业“被迫”澄清
2018-12-14 19:27 作者:阎俏如 来源:中国经营网

本报记者 阎俏如 北京报道

12月12日,美国FDA公开了对浙江华海药业股份有限公司(600521.SH,以下简称“华海药业”)川南原料药生产基地检查出具的警告信。该警告信于11月29日出具,针对华海药业川南原料药生产基地原料药cGMP检查重大不符合项进行汇总并提出了整改要求,指出华海药业的质量体系不足。

《中国经营报》记者查阅警告信了解到,其内容与华海药业此前公告内容有多处出入,包括原料药杂质发现过程、杂质产生的原因等。

12月13日晚间,华海药业发布澄清公告,对相关事项进行了回应。记者联系华海药业董事会秘书及企业文化部经理,截至发稿对方手机均无人接听。

杂质由客户首先发现

警告信指出华海药业质量部门未能保证质量相关投诉的调查和解决。

此前,华海药业在相关公告中称,缬沙坦事件是公司自查发现并主动告知客户及监管机构的。2018年6月15日,公司在对缬沙坦原料药开展进一步研究时,发现并检定出其中一个未知杂质为基因毒性杂质亚硝基二甲胺(NDMA),含量极微。经调查,该杂质属于按照注册工艺正常生产过程中特定的步骤顺序引入的当时技术认知之外的微量工艺杂质。

公司采取了主动报告中国、美国以及欧盟等药品监管部门;第一时间主动停止缬沙坦所有原料药和制剂的商业化生产和全球供货;主动召回已上市的缬沙坦原料药和美国上市的缬沙坦制剂产品,并督促缬沙坦制剂客户尽快完成其相应的缬沙坦制剂产品召回工作等。

但FDA的警示信显示,华海药业在6月6日就收到一起客户投诉,在其生产的缬沙坦原料药的残留溶剂测试中检测到未知峰值,其后被证实为可能的人类致癌物NDMA。

在12月13日的澄清公告中,华海药业方面证实,在公司与客户就缬沙坦原料药的合作及技术、质量研究交流过程中,公司收到客户的邮件,称其在缬沙坦残留溶剂测定时关注到一个未知杂质,随后公司立即对该极微量的未知杂质进行了深入调查和研究,并在6月15日确认了该杂质为NDMA。

对于出现NDMA杂质的原因,根据华海药业此前的公告,是由于在特定的工艺中,溶剂降解产生的微量杂质与后一步试剂产生的副反应。但FDA在警告信中指出,FDA对华海药业缬沙坦原料药样品进行分析后发现,即使不使用上述溶剂的其他工艺,仍会有NDMA杂质的产生。这表明华海药业的调查不充分,也未能解决缬沙坦原料药NDMA杂质的问题。

此外,警告信还提到,华海药业2016年9月收到一起客户投诉,两批次左乙拉西坦原料药含可能的致癌物氨基甲酸乙酯超标被退回。华海药业的投诉调查未能发现明确的实验错误,并在该批次生产过程中未发现任何异常情况,也未能通过检测确定该成分是否符合要求,因此认定产品合格,与客户的检测结果有冲突。在此情况下,华海药业将该批次原料药重新处理并销售给了非美国市场的客户。

在澄清公告中,华海药业方面称退货并非质量原因,返工再次销售的做法符合要求。

工艺变更未考虑风险

由于上述溶剂是在缬沙坦原料药工艺变更后开始使用的,警告信指出,华海药业未能评估制造工艺变更可能对原料药成分的质量产生的潜在影响。

2011年11月,华海药业批准了缬沙坦原料药工艺变更,其中包括使用上述溶剂。华海药业公告称,公司原有工艺存在工艺转化率低、“三废”产生量大、异构体杂质水平波动等问题,变更工艺是为了提高产量、降低成本。警告信指出,华海药业在实施新工艺时,未能充分评估诱变杂质的潜在形成。华海药业方面称,在缬沙坦制造过程中预测NDMA杂质的形成需要超出当前行业惯例的额外维度,并且过程开发研究已经足够。FDA方面对此表示了反对。

2018年9月28日,华海药业收到FDA关于禁止川南生产基地生产的所有原料药以及使用川南生产基地生产的原料药制成的制剂产品出口至美国的进口禁令,目前华海药业已经停止川南原料药生产基地生产的原料药及使用川南生产基地生产的原料药制成的制剂产品出口至美国。

12月1日,华海药业发布《关于FDA对公司川南原料药生产基地检查出具警告信的公告》,称公司此次收到的FDA警告信及2018年9月28日收到的进口禁令均是上述FDA对川南原料药生产基地进行了有因检查触发的。该警告信是针对川南原料药生产基地原料药cGMP检查重大不符合项进行汇总并提出了整改要求,公司将按时组织回复,具体说明所采取的各项整改措施和完成计划,从质量管理体系提升、硬件设施建设、人员培训等方面认真推进有效整改,并积极与FDA沟通,争取尽快解除禁令。

2017年和2018年前三季度,华海药业川南生产基地生产的出口美国市场的原料药和制剂销售金额共计分别为3.32亿元和3.21亿元,占公司当期销售收入的比例分别为6.64%和8.34%。

在12月7日公布的“4+7城市药品集中采购”预中标名单中,华海药业的6个品种入选,中标产品平均降幅52%。

(编辑:曹学平 校对:颜京宁)


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